第1個反義藥物——福米韋生
反義技術作為分子生物學的新型抗基因技術，目前不僅廣泛應用于生理學、病理學、藥理學的基礎研究，而且已成為藥物發展的新興策略。利用這一技術開發的藥物稱為反義藥物，通常是指反義寡核苷酸，即人工合成的DNA或RNA單鏈片段。專門設計的反義寡核苷酸能與特異mRNA的特定序列相雜交，在基因水平阻止致病蛋白質的產生，從而發揮治療作用。與傳統藥物相比，反義藥物具有更高的特異性、更優的療效和更低的毒性。因此，反義藥物越來越成為人們研究和開發的熱點。福米韋生（fomivirsen，ISIS2922）是FDA批準上市的第1個反義藥物，由 21個硫代脫氧核苷酸組成，核苷酸序列為5’- GCGTTTGCTCTTCTTCTTGCG-3’，主要用于治療艾滋病（AIDS）病人并發的巨細胞病毒(CMV)性視網膜炎。本文對這一藥物的藥理學、臨床研究等作一綜述。
1 藥效學
1.1 抗病毒作用機制 CMV侵襲視網膜上的靶細胞，利用人類DNA進行病毒自我復制而致病。對于免疫功能正常者，CMV通常引起輕度或無癥狀性感染，不需治療。而對免疫功能受損者，如AIDS病人，CMV可導致視網膜炎。據統計，大約15%～40% AIDS病人患有CMV視網膜炎，致使眼部光敏組織逐漸破壞，最終導致失明。福米韋生能有效地治療CMV視網膜炎是因為其對CMV復制所必需的2種蛋白質的表達具有抑制作用，因此可延緩或中止疾病的進展。福米韋生抗病毒機制主要依賴于反義作用：福米韋生可以與人類 CMV mRNA的特異序列互補結合，形成雜交分子，然后被RNA酶H識別，并使mRNA水解失活，而福米韋生不受影響，且可與另一mRNA的特異序列雜交發生同樣的反應，最終使CMV復制所必需的蛋白質合成受阻，從而發揮特異而強大的抗病毒作用。另外，非反義機制也參與福米韋生的抗病毒作用。研究表明，福米韋生抑制CMV基因表達是序列依賴性的反義作用，而抑制CMV進入宿主細胞是序列非依賴性的非反義作用。
1.2 抗病毒活性 在細胞培養中，福米韋生對人類CMV病毒株AD169的EC50為0.37μmo/L。此EC50為更昔洛韋（ganciclovir）的l/30～1/90，而其EC99為更昔洛韋的1/16（2.2:36μmol/L）。體外實驗表明，福米韋生與更昔洛韋或膦甲酸鈉（foscarnet sodium）合用可以增加抗CMV的活性。福米韋生與高濃度（300μmol/L）的雙脫氧胞苷（dideoxycytidine）合用時也可增加抗病毒活性。齊多夫定（zidovudine）對人類CMV沒有明顯作用，當其與福米韋生合用時抗病毒活性不受影響。
1.3 耐藥性 在實驗中，從感染CMV病毒株AD169的人類成纖維細胞傳代培養中分離出一種能夠耐受高濃度福米韋生的病毒突變株（命名為2922IA-32-1）。此突變株對福米韋生的易感性僅為原來AD169病毒株的1/10。這種突變株與福米韋生互補的基因區并無改變，這表明病毒的耐藥性不是由于與福米韋生互補的基因區發生改變而引起的。突變株對基本序列與福米韋生完全相同的福米韋生衍生物ISIS13312表現出交叉耐藥性，而對基本序列與福米韋生不同的硫代寡核苷酸ISIS3383無交叉耐藥性。
2 藥動學
2.1 兔體內藥動學 以14C標記的福米韋生單次66μg劑量注入玻璃體內，4小時后玻璃體液中福米韋生平均濃度為3.3μmol/L。藥物按一級動力學清除，消除t1/2為62小時。給藥10天后，玻璃體液中的福米韋生濃度（0.17μmol/L）仍對CMV復制有抑制作用。此時，14C標記顯示，玻璃體液中仍有22%的福米韋生存在，其余78%則降解為短鏈代謝物，這表明福米韋生在玻璃體液中已經大部分代謝。以同法給藥，發現福米韋生在視網膜中的濃度變化更有規律。給藥5天后，藥物濃度達到峰值3.5μmol/L；給藥10天后，視網膜中福米韋生的平均濃度比玻璃體液中高出近10倍（1.6μmol/L）。視網膜中消除t1/2約為79小時。
2.2 猴體內藥動學 不同劑量福米韋生玻璃體內注射顯示，玻璃體液藥物濃度與劑量曲線，幾乎為直線關系。峰值濃度出現在給藥2～3天后，給藥14天后福米韋生基本檢測不到。在每周或每2周玻璃體內注入11，57和115μg藥物后，玻璃體液中未發現藥物累積現象。但每周57μg或每2周115μg多次進行藥物玻璃體內注射后，視網膜上出現藥物累積現象，說明多次給藥后視網膜的清除機能達到飽和。福米韋生115μg單次給藥，在視網膜中消除t1/2為78小時。
3 臨床療效
福米韋生對AIDS病人并發的CMV視網膜炎的治療效果已進行了臨床評價。對過去未接受治療的病人，采用前3周每周福米韋生165μg玻璃體內注射，以后每2周給藥1次，發現18例新確診患有單側CMV視網膜炎的AIDS病人較之10例已確診此病但延遲用藥的病人，其病情進展顯著延緩。病情進展時間中位數分別為71和14天。這表明福米韋生可顯著延緩CMV視網膜炎的病情發展。對過去已接受治療的病人，Ⅰ期劑量研究發現，福米韋生可以降低患有頑固性視網膜炎的AIDS病人體內的CMV活性，呈劑量-效應關系。將22例試驗對象（28只病眼）分為2組。組Ⅰ給藥為：前3周每周1次福米韋生83，165，330或495μg，繼之每2周給藥1次；組Ⅱ給藥為：每2周1次福米韋生330μg。結果組Ⅰ在83，165，330μg劑量組分別有0/2，2/4，6/10的病眼出現CMV活性降低；組Ⅱ有7/11病眼出現CMV活性降低。另外，病情發展到威脅視力的病人，使用福米韋生后癥狀有所好轉，病情進展明顯延緩。
4 不良反應
據報道，福米韋生于玻璃體內注射治療CMV視網膜炎時，最常見的不良反應是眼內壓升高和輕、中度的眼前、后房炎癥反應。這些不良反應通常是暫時的，或局部使用皮質激素治療即可逆轉。研究表明，28例新確診為AIDS并發 CMV視網膜炎病人采用福米韋生作為一線藥物進行治療，給藥方法為前3周每周1次玻璃體內注入165μg福米韋生，以后每2周給藥1次，結果眼內壓升高和眼內炎癥的發生率分別為18.5%和15%。所有研究對象均未發生視網膜剝脫和全身毒性反應。對危及視力的頑固性CMV視網膜炎病人，采用第1個月每15天1次330μg福米韋生，繼之每月給藥1次的治療方法，較強化治療（前3周每周1次330μg福米韋生，之后每2周給藥1次）更易接受。低劑量組和高劑量組并發眼內炎癥和眼內壓升高的發生率分別為10%～12%和20%。福米韋生高劑量（如495μg）應用可引起少數病人外周視網膜色素沉著及周邊視力下降。另外，玻璃體內注射是在表面或結膜下麻醉，使用30號針頭的自動注射器將藥物注入玻璃體內。與眼外科手術相比，玻璃體內注射發生出血、眼內炎和視網膜剝脫的風險要小得多。
5 適應證和禁忌證
福米韋生被FDA批準作為AIDS病人并發的CMV視網膜炎的二線治療藥物，適用于對其他治療措施不能耐受或沒有效果或有禁忌的病人。推薦治療方案為第1個月每15天玻璃體內注射福米韋生330μg，以后每月給藥1次。福米韋生禁用于2～4周內使用西多福韋（cidofovir）治療的病人，以免增加發生眼內炎的危險性。
6 與治療CMV視網膜炎的其他藥物比較
治療CMV視網膜炎的其他藥物有更昔洛韋（ganciclovir靜脈用/口服用/局部植入用制劑）、西多福韋（cidofovir）和膦甲酸鈉（foscarnet，sodium）。它們是CMV抑制劑，而非CMV殺死劑；具有交叉耐藥性；可產生腎毒性；膦甲酸鈉和更昔洛韋靜脈制劑需插管給藥；更昔洛韋植入制劑需手術植入，其費用昂貴、重復手術以及視網膜剝脫發生率高（28%）使應用受限。與此相比，福米韋生由于反義作用所具有的高度選擇性、高效、低毒等特性，使之具有明顯的優點：阻止病毒復制，療效持久（至少周效）、用藥次數少，不良反應少而輕。另外，由于其局部玻璃體內注射給藥優于其他上述提及的給藥方法，使之用藥較方便，無全身毒性反應，局部不良反應也較少而輕。有關治療效果，雖然新藥與老藥的比較研究尚無結果（正在進行中），但是根據各自的文獻報道結果比較，福米韋生較優。
7 展望
福米韋生作為第1個批準上市的反義藥物，其意義不僅僅為傳統概念上的新藥上市，更深遠的是反義技術作為藥物發展的新興策略已結出果實。它將作為藥物發展的一個里程碑，促使更多的反義藥物誕生。事實上確有許多反義藥物正在研究和開發中，如：有一個用于治療Crohn病、牛皮癬、類風濕性關節炎和潰瘍性結腸炎的反義藥物已進入臨床研究；一些抗感染、抗炎癥、抗免疫性疾病和抗腫瘤的反義藥物正處于不同的開發階段；一些治療血管再狹窄、腎移植排斥反應的反義藥物正在試驗中；一些治療高血壓的反義藥物也已進行了大量的動物實驗研究。因此，隨著反義技術在藥物發展中的不斷應用，研究的不斷進展，必將導致一大批反義藥物用于臨床，造福人類。
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