阿爾茨海默病(AD)是一種起病隱匿的進行性發展的神經系統退行性疾病。臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認、視空間技能損害、執行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現為特征，病因迄今未明。65歲以前發病者，稱早老性癡呆;65歲以后發病者稱老年性癡呆。別稱早老性癡呆，老年性癡呆，老年前期癡呆英文名稱Alzheimer disease， AD就診科室神經內科多發群體70歲以上疾病概況科普文章 (2)科普視頻目錄1 病因2 臨床表現3 檢查4 診斷5 治療6 預后基本信息別 稱早老性癡呆，老年性癡呆，老年前期癡呆英文名稱Alzheimer disease， AD就診科室神經內科多發群體70歲以上常見癥狀記憶障礙，失語，失用，失認，視空間技能損害，執行功能障，人格、行為改變等傳染性無病因該病可能是一組異質性疾病，在多種因素(包括生物和社會心理因素)的作用下才發病。從目前研究來看，該病的可能因素和假說多達30余種，如家族史、女性、頭部外傷、低教育水平、甲狀腺病、母育齡過高或過低、病毒感染等。下列因素與該病發病有關：1.家族史絕大部分的流行病學研究都提示，家族史是該病的危險因素。某些患者的家屬成員中患同樣疾病者高于一般人群，此外還發現先天愚型患病危險性增加。進一步的遺傳學研究證實，該病可能是常染色體顯性基因所致。最近通過基因定位研究，發現腦內淀粉樣蛋白的病理基因位于第21對染色體。可見癡呆與遺傳有關是比較肯定的。先天愚型(DS)有該病類似病理改變，DS如活到成人發生該病幾率約為100%，已知DS致病基因位于21號染色體，乃引起對該病遺傳學研究極大興趣。但該病遺傳學研究難度大，多數研究者發現患者家庭成員患該病危險率比一般人群約高3~4倍。St.George-Hyslop等(1989)復習了該病家系研究資料，發現家庭成員患該病的危險，父母為14.4%;同胞為3.8%～13.9%。用壽命統計分析，FAD一級親屬患該病的危險率高達50%，而對照組僅10%，這些資料支持部分發病早的FAD，是一組與年齡相關的顯性常染色體顯性遺傳;文獻有一篇僅女性患病家系，因甚罕見可排除X-連鎖遺傳，而多數散發病例可能是遺傳易感性和環境因素相互作用的結果。與AD有關的遺傳學位點，目前已知的至少有以下4個：早發型AD基因座分別位于2l、14、1號染色體。相應的可能致病基因為APP、S182和STM-2基因。遲發型AD基因座位于19號染色體，可能致病基因為載脂蛋白E(APOE)基因。2.一些軀體疾病如甲狀腺疾病、免疫系統疾病、癲癇等，曾被作為該病的危險因素研究。有甲狀腺功能減退史者，患該病的相對危險度高。該病發病前有癲癇發作史較多。偏頭痛或嚴重頭痛史與該病無關。不少研究發現抑郁癥史，特別是老年期抑郁癥史是該病的危險因素。最近的一項病例對照研究認為，除抑郁癥外，其他功能性精神障礙如精神分裂癥和偏執性精神病也有關。曾經作為該病危險因素研究的化學物質有重金屬鹽、有機溶劑、殺蟲劑、藥品等。鋁的作用一直令人關注，因為動物實驗顯示鋁鹽對學習和記憶有影響;流行病學研究提示癡呆的患病率與飲水中鋁的含量有關。可能由于鋁或硅等神經毒素在體內的蓄積，加速了衰老過程。3.頭部外傷頭部外傷指伴有意識障礙的頭部外傷，腦外傷作為該病危險因素已有較多報道。臨床和流行病學研究提示嚴重腦外傷可能是某些該病的病因之一。4.其他免疫系統的進行性衰竭、機體解毒功能削弱及慢病毒感染等，以及喪偶、獨居、經濟困難、生活顛簸等社會心理因素可成為發病誘因。臨床表現該病起病緩慢或隱匿，病人及家人常說不清何時起病。多見于70歲以上(男性平均73歲，女性為75歲)老人，少數病人在軀體疾病、骨折或精神受到刺激后癥狀迅速明朗化。女性較男性多(女∶男為3∶1)。主要表現為認知功能下降、精神癥狀和行為障礙、日常生活能力的逐漸下降。根據認知能力和身體機能的惡化程度分成三個時期。第一階段(1～3年)為輕度癡呆期。表現為記憶減退，對近事遺忘突出;判斷能力下降，病人不能對事件進行分析、思考、判斷，難以處理復雜的問題;工作或家務勞動漫不經心，不能獨立進行購物、經濟事務等，社交困難;盡管仍能做些已熟悉的日常工作，但對新的事物卻表現出茫然難解，情感淡漠，偶爾激惹，常有多疑;出現時間定向障礙，對所處的場所和人物能做出定向，對所處地理位置定向困難，復雜結構的視空間能力差;言語詞匯少，命名困難。第二階段(2～10年)為中度癡呆期。表現為遠近記憶嚴重受損，簡單結構的視空間能力下降，時間、地點定向障礙;在處理問題、辨別事物的相似點和差異點方面有嚴重損害;不能獨立進行室外活動，在穿衣、個人衛生以及保持個人儀表方面需要幫助;計算不能;出現各種神經癥狀，可見失語、失用和失認;情感由淡漠變為急躁不安，常走動不停，可見尿失禁。第三階段(8～12年)為重度癡呆期。患者已經完全依賴照護者，嚴重記憶力喪失，僅存片段的記憶;日常生活不能自理，大小便失禁，呈現緘默、肢體僵直，查體可見錐體束征陽性，有強握、摸索和吸吮等原始反射。最終昏迷，一般死于感染等并發癥。檢查1.神經心理學測驗簡易精神量表(MMSE)：內容簡練，測定時間短，易被老人接受，是目前臨床上測查本病智能損害程度最常見的量表。該量表總分值數與文化教育程度有關，若文盲≤17分;小學程度≤20分;中學程度≤22分;大學程度≤23分，則說明存在認知功能損害。應進一步進行詳細神經心理學測驗包括記憶力、執行功能、語言、運用和視空間能力等各項認知功能的評估。如AD評定量表認知部分(ADAS-cog)是一個包含11個項目的認知能力成套測驗，專門用于檢測AD嚴重程度的變化，但主要用于臨床試驗。日常生活能力評估：如日常生活能力評估(ADL)量表可用于評定患者日常生活功能損害程度。該量表內容有兩部分：一是軀體生活自理能力量表，即測定病人照顧自己生活的能力(如穿衣、脫衣、梳頭和刷牙等);二是工具使用能力量表，即測定病人使用日常生活工具的能力(如打電話、乘公共汽車、自己做飯等)。后者更易受疾病早期認知功能下降的影響。行為和精神癥狀(BPSD)的評估：包括阿爾茨海默病行為病理評定量表(BEHAVE-AD)、神經精神癥狀問卷(NPI)和Cohen-Mansfield激越問卷(CMAI)等，常需要根據知情者提供的信息基線評測，不僅發現癥狀的有無，還能夠評價癥狀頻率、嚴重程度、對照料者造成的負擔，重復評估還能監測治療效果。Cornell癡呆抑郁量表(CSDD)側重評價癡呆的激越和抑郁表現，15項老年抑郁量表可用于AD抑郁癥狀評價。而CSDD靈敏度和特異性更高，但與癡呆的嚴重程度無關。2.血液學檢查主要用于發現存在的伴隨疾病或并發癥、發現潛在的危險因素、排除其他病因所致癡呆。包括血常規、血糖、血電解質包括血鈣、腎功能和肝功能、維生素B12、葉酸水平、甲狀腺素等指標。對于高危人群或提示有臨床癥狀的人群應進行梅毒、人體免疫缺陷病毒、伯氏疏螺旋體血清學檢查。3.神經影像學檢查結構影像學：用于排除其他潛在疾病和發現AD的特異性影像學表現。頭CT(薄層掃描)和MRI(冠狀位)檢查，可顯示腦皮質萎縮明顯，特別是海馬及內側顳葉，支持AD的臨床診斷。與CT相比，MRI對檢測皮質下血管改變(例如關鍵部位梗死)和提示有特殊疾病(如多發性硬化、進行性核上性麻痹、多系統萎縮、皮質基底節變性、朊蛋白病、額顳葉癡呆等)的改變更敏感。功能性神經影像：如正電子掃描(PET)和單光子發射計算機斷層掃描(SPECT)可提高癡呆診斷可信度。18F-脫氧核糖葡萄糖正電子掃描(18FDG-PET)可顯示顳頂和上顳/后顳區、后扣帶回皮質和楔前葉葡萄糖代謝降低，揭示AD的特異性異常改變。AD晚期可見額葉代謝減低。18FDG-PET對AD病理學診斷的靈敏度為93%，特異性為63%，已成為一種實用性較強的工具，尤其適用于AD與其他癡呆的鑒別診斷。淀粉樣蛋白PET成像是一項非常有前景的技術，但目前尚未得到常規應用。4.腦電圖(EEG)AD的EEG表現為α波減少、θ波增高、平均頻率降低的特征。但14%的患者在疾病早期EEG正常。EEG用于AD的鑒別診斷，可提供朊蛋白病的早期證據，或提示可能存在中毒-代謝異常、暫時性癲癇性失憶或其他癲癇疾病。5.腦脊液檢測腦脊液細胞計數、蛋白質、葡萄糖和蛋白電泳分析：血管炎、感染或脫髓鞘疾病疑似者應進行檢測。快速進展的癡呆患者應行14-3-3蛋白檢查，有助于朊蛋白病的診斷。腦脊液β淀粉樣蛋白、Tau蛋白檢測：AD患者的腦脊液中β淀粉樣蛋白(Aβ42)水平下降(由于Aβ42在腦內沉積，使得腦脊液中Aβ42含量減少)，總Tau蛋白或磷酸化Tau蛋白升高。研究顯示，Aβ42診斷的靈敏度86%，特異性90%;總Tau蛋白診斷的靈敏度81%，特異性90%;磷酸化Tau蛋白診斷的靈敏度80%和特異性92%;Aβ42和總Tau蛋白聯合診斷AD與對照比較的靈敏度可達85%～94%，特異性為83%～100%。這些標記物可用于支持AD診斷，但鑒別AD與其他癡呆診斷時特異性低(39%～90%)。目前尚缺乏統一的檢測和樣本處理方法。6.基因檢測可為診斷提供參考。淀粉樣蛋白前體蛋白基因(APP)、早老素1、2基因(PS1、PS2)突變在家族性早發型AD中占50%。載脂蛋白APOE4基因檢測可作為散發性AD的參考依據。診斷美國國立神經病語言障礙卒中研究所AD及相關疾病協會(NINCDS-ADRDA)規定的診斷標準。可能為AD的診斷標準:A加上一個或多個支持性特征B、C、D或E。核心診斷標準:A.出現早期和顯著的情景記憶障礙,包括以下特征1.患者或知情者訴有超過6個月的緩慢進行性記憶減退。2.測試發現有嚴重的情景記憶損害的客觀證據:主要為回憶受損，通過暗示或再認測試不能顯著改善或恢復正常。3.在AD發病或AD進展時,情景記憶損害可與其他認知功能改變獨立或相關。支持性特征:B.顳中回萎縮使用視覺評分進行定性評定(參照特定人群的年齡常模)，或對感興趣區進行定量體積測定(參照特定人群的年齡常模)，磁共振顯示海馬、內嗅皮質、杏仁核體積縮小。C.異常的腦脊液生物標記β淀粉樣蛋白1-42(Aβ1-42)濃度降低,總Tau蛋白濃度升高，或磷酸化Tau蛋白濃度升高，或此三者的組合。將來發現并經驗證的生物標記。D.PET功能神經影像的特異性成像雙側顳、頂葉葡萄糖代謝率減低。其他經驗證的配體，包括匹茲堡復合物B或1-{6-[(2-18F-氟乙基)-甲氨基]-2-萘基}-亞乙基丙二氰(18F-FDDNP)。E.直系親屬中有明確的AD相關的常染色體顯性突變。排除標準：病史：突然發病;早期出現下列癥狀：步態障礙，癲癇發作，行為改變。臨床表現：局灶性神經表現，包括輕偏癱，感覺缺失，視野缺損;早期錐體外系癥狀。其他內科疾病，嚴重到足以引起記憶和相關癥狀：非AD癡呆、嚴重抑郁、腦血管病、中毒和代謝異常，這些還需要特殊檢查。與感染性或血管性損傷相一致的顳中回MRI的FLAIR或T2信號異常。確診AD的標準：如果有以下表現，即可確診AD：既有臨床又有組織病理(腦活檢或尸檢)的證據，與NIA-Reagan要求的AD尸檢確診標準一致。兩方面的標準必須同時滿足。既有臨床又有遺傳學(1號、14號或21號染色體的突變)的AD診斷證據;兩方面的標準必須同時滿足。治療1.對癥治療目的是控制伴發的精神病理癥狀(1)抗焦慮藥 如有焦慮、激越、失眠癥狀，可考慮用短效苯二氮卓類藥，如阿普唑侖、奧沙西泮(去甲羥安定)、勞拉西泮(羅拉)和三唑侖(海樂神)。劑量應小且不宜長期應用。警惕過度鎮靜、嗜睡、言語不清、共濟失調和步態不穩等副作用。增加白天活動有時比服安眠藥更有效。同時應及時處理其他可誘發或加劇病人焦慮和失眠的軀體病，如感染、外傷、尿潴留、便秘等。(2)抗抑郁藥 AD病人中約20%～50%有抑郁癥狀。抑郁癥狀較輕且歷時短暫者，應先予勸導、心理治療、社會支持、環境改善即可緩解。必要時可加用抗抑郁藥。去甲替林和地昔帕明副作用較輕，也可選用多塞平(多慮平)和馬普替林。近年來我國引進了一些新型抗抑郁藥，如5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)帕羅西汀(賽樂特)、氟西汀(優克，百優解)，口服;舍曲林(左洛復)，口服。這類藥的抗膽堿能和心血管副作用一般都比三環類輕。但氟西汀半衰期長，老年人宜慎用。(3)抗精神病藥 有助控制病人的行為紊亂、激越、攻擊性和幻覺與妄想。但應使用小劑量，并及時停藥，以防發生毒副反應。可考慮小劑量奮乃靜口服。硫利達嗪的體位低血壓和錐體外系副作用較氯丙嗪輕，對老年病人常見的焦慮、激越有幫助，是老年人常用的抗精神病藥之一，但易引起心電圖改變，宜監測ECG。氟哌啶醇對鎮靜和直立性低血壓作用較輕，缺點是容易引起錐體外系反應。近年臨床常用一些非典型抗精神病藥如利培酮、奧氮平等，療效較好。心血管及錐體外系副作用較少，適合老年病人。2.益智藥或改善認知功能的藥目的在于改善認知功能，延緩疾病進展。這類藥物的研制和開發方興未艾，新藥層出不窮，對認知功能和行為都有一定改善，認知功能評分也有所提高。按益智藥的藥理作用可分為作用于神經遞質的藥物、腦血管擴張劑、促腦代謝藥等類，各類之間的作用又互有交叉。(1)作用于神經遞質的藥物 膽堿能系統阻滯能引起記憶、學習的減退，與正常老年的健忘癥相似。如果加強中樞膽堿能活動，則可以改善老年人的學習記憶能力。因此，膽堿能系統改變與AD的認知功能損害程度密切相關，即所謂的膽堿能假說。擬膽堿治療目的是促進和維持殘存的膽堿能神經元的功能。這類藥主要用于AD的治療。(2)腦代謝賦活藥物 此類藥物的作用較多而復雜，主要是擴張腦血管，增加腦皮質細胞對氧、葡萄糖、氨基酸和磷脂的利用，促進腦細胞的恢復，改善功能腦細胞，從而達到提高記憶力目的。預后由于發病因素涉及很多方面，絕不能單純的藥物治療。臨床細致科學的護理對患者行為矯正、記憶恢復有著至關重要的作用。對長期臥床者，要注意大小便，定時翻身擦背，防止壓瘡發生。對興奮不安患者，應有家屬陪護，以免發生意外。注意患者的飲食起居，不能進食或進食困難者給予協助或鼻飼。加強對患者的生活能力及記憶力的訓練。