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白血病,白血病的誘導凋亡療法

日期： 2006 - 09 - 28 作者：來源：責編：閱讀次數(shù)：

本文摘要：

　　凋亡又名順序化死亡，誘導凋亡療法是消滅白血病細胞的一條新途徑。根據(jù)細胞凋亡的途徑和機制，可通過以下手段和方法，誘導白血病細胞凋亡：

　　一、激活死亡信號傳導途徑

　　１．抗ＣＤ９５（Ｆａｓ）單抗：Ｂｕｒｋｉｔｔ淋巴瘤、成人Ｔ細胞白血病細胞及其他腫瘤上有Ｆａｓ／ＣＤ９５表達，因此，可用ＣＤ９５單抗誘導這些腫瘤細胞凋亡。但因正常Ｔ、Ｂ細胞和胸腺細胞上都有ＣＤ９５抗原表達，水平較高，動物實驗可致嚴重毒性反應，其應用尚待研究。

　　２．腫瘤壞死因子（ＴＮＦ）：應用基因重組人ＴＮＦ治療腫瘤已超過千余例，但療效并不明顯，毒副反應較重。將ＴＮＦ基因移入腫瘤（包括淋巴瘤），效果尚不肯定。高溫（４２℃）可使人類白血病細胞ＴＮＦα ｍＲＮＡ表達及其蛋白的產生增高３０倍，但可否用于治療白血病，有待研究。

　　３．ＴＮＦ受體凋亡誘導配體（ＴＲＡＩＬ）：這是近年來發(fā)現(xiàn)的與死亡途徑有關的藥物。ＴＲＡＩＬ可使耐藥淋巴瘤對放療的敏感性提高。體外研究發(fā)現(xiàn)，多柔比星可使一些白血病細胞對ＴＲＡＩＬ的敏感性恢復或提高。Ｏｌｓｓｏｎ報告，Ｂ慢淋細胞用放線菌素Ｄ處理后，對ＴＲＡＩＬ的敏感性可從原來的不敏感，轉變?yōu)槊舾卸鴮е碌蛲觥Ｗ罱粒欤簦幔悖悖榈劝l(fā)現(xiàn)，維Ａ酸的作用除誘導分化外，也可使白血病細胞表達ＴＲＡＩＬ，引起細胞凋亡，尤其是原始細胞。

　　４．激活ｃａｓｐａｓｅ：例如ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ能誘導慢淋細胞凋亡。在體外，維生素Ｋ２對多種急性粒細胞性白血病細胞（包括源自骨髓增生異常綜合征的患者）有誘導凋亡作用。抗抑郁藥丙咪嗪、氯米帕明可通過激活ｃａｓｐａｓｅ３誘發(fā)ＨＬ－６０凋亡。韓國的Ｌｅｅ報告，一種人參皂甙ＩＨ－９０１２０－０－（β－Ｄ－葡吡喃糖）－２０－（Ｓ）－原人參二醇對ＨＬ－６０有誘導凋亡活性。

　　５．下調Ｂｃｌ－２的藥物：維生素Ｄ３類似物（ＫＨ１０６０）與９順式維Ａ酸可使Ｂｃｌ－２表達下降，Ｂａｘ／Ｂｃｌ－２比例增高，誘導ＨＬ－６０細胞凋亡。

　　二、激活線粒體、傳統(tǒng)及其他傳導途徑

　　如增加ｃＡＭＰ的形成、抑制蛋白激酶Ｃ、提高ＲＯＳ的產生等。

　　三、化療藥物

　　許多化療藥物通過不同的機制，誘導腫瘤細胞凋亡。如阿糖胞苷、多柔比星、Ｖｐ１６可使白血病細胞對ＴＲＡＩＬ的敏感性提高。多柔比星還可激活ＪＮＫ１（ＪｕｎＮ末端激酶１），誘導凋亡，因ＪＮＫ可激活ｃａｓｐａｓｅ１。最近從長春花屬分離的ｖｉｎｆｌｕｎｉｎ也有激活ＪＮＫ１的活性，還能激活ｃａｓｐａｓｅ３及７。氧化砷和α干擾素合用，可能有助于治療ＨＴＬＶ－１所致人類Ｔ細胞白血病和淋巴瘤。

　　有些治療惡性血液病有效的藥物，也伴誘導凋亡作用，如腺苷類似物ｐｅｎｔｏｓｔｉｎ、氟達拉濱及２－氯脫氧腺苷（２－ｃｄＡ）治療慢性淋巴細胞增生性疾病很有效，可作用于線粒體，使細胞色素Ｃ及ＡＩＦ（凋亡誘導因子）釋放，激活ｃａｓｐａｓｅ３及９。ＣＤ２０單抗ｍａｂｒｔｈｅｒａ對ＣＤ２０Ｂ細胞淋巴瘤有效，通過ＡＤＣＣ抗體依賴細胞毒　及補體系統(tǒng)起作用。近來的研究結果表明，ｍａｂｒｔｈｅｒａ也可作用于Ｂ淋巴細胞的線粒體，激活ｃａｓｐａｓｅ３，誘導腫瘤細胞凋亡。

　　ＳＴＩ５７１甲磺酸伊馬替尼　是一種ＢＣＲ－ＡＢＬ融合蛋白酪氨酸激酶抑制劑，對ＢＣＲ－ＡＢＬ陽性慢粒及急性白血病有很高的療效。此藥的另一作用是誘導白血病細胞凋亡。砷劑（氧化砷及硫化砷）都能使ＢＣＲ－ＡＢＬ融合蛋白降解，抑制酪氨酸激酶的作用，誘導Ｋ５６２及慢粒細胞凋亡，可用于治療慢性粒細胞白血病ＣＭＬ　。

　　四、植物源藥物

　　現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，許多植物成份在體外有誘導腫瘤細胞凋亡的作用。據(jù)報道，云芝多糖、香菇多糖、蟲草多糖均能誘生ＴＮＦ。十全大補湯、小柴胡湯及其成分柴胡、當歸、川芎、桂枝、茯苓都是良好的ＴＮＦ誘生劑，并能提高ＴＮＦ的活力，但臨床效果有待證實。綠茶中的多聚酚、千金藤素、漢黃芩素、漆黃素、蓼黃的色胺酮、青蒿中的異澤蘭黃素等有誘導白血病細胞凋亡的作用，但臨床應用尚在研究中。

　　單用誘導凋亡療法治療白血病能奏效的范例是，氧化砷及硫化砷治療急性早幼粒細胞白血病（ＡＰＬ），完全緩解率已達８０％～９０％，５年生存率超過７０％。在高濃度下（Ａｓ２Ｏ３０．５～２ μｍｏｌ／Ｌ），ＡＰＬ細胞發(fā)生典型的凋亡變化，另一有效的例子是砷劑治療ＣＭＬ，緩解率可達７５％。砷劑治療其它白血病是否有效，有待進一步研究。